Алкоголизм --  систематическое  неумеренное  употребление   спиртных напитков в дозах, вызывающих алкогольное опьянение.

Этиловый спирт влияет практически на все органы в организме. Но наибольшие поражения происходят в печени (алкогольный гепатит), так как этанол обладает явными гепатотоксическими свойствами. Следствием поражения печени являются изменения в других органах.

Этиология и патогенез.

Алкоголь (этанол) является гепатотоксическим ядом и при определенной концентрации вызывает некроз печеночных клеток. Цитотоксическое действие этанола выражено сильнее и легче совершается в ранее измененной печеночной ткани (жировой гепатоз, хронический гепатит, цирроз). Повторные атаки острого алкогольного гепатита могут вести к развитию хронического персистирующего гепатита, который при прекращении употребления алкоголя имеет доброкачественное течение. Однако если употребление алкоголя продолжается, то атаки острого алкогольного гепатита способствуют переходу хронического персистирующего гепатита в портальный цирроз печени. В ряде случаев развивается хронический активный алкогольный гепатит, который быстро заканчивается постнекротическим циррозом печени. В прогрессировании алкогольного гепатита определенную роль играет угнетение этанолом регенераторных возможностей печени. Допускается участие и аутоиммунных механизмов, причем в роли аутоантигена, вероятно, выступает алкогольный гиалин.

Патологическая анатомия.

Изменения печени при остром и хроническом алкогольном гепатите различны.
Острый алкогольный гепатит имеет хорошо очерченную макроскопическую (лапароскопия) и микроскопическую (биопсия печени) характеристику. Печень выглядит плотной и бледной, с красноватыми участками и нередко с рубцовыми западениями. Микроскопическая картина острого алкогольного гепатита сводится к некрозу гепатоцитов, инфильтрации зон некрозов и портальных трактов нейтрофилами, к появлению большого количества алкогольного гиалина (телец Маллори) в цитоплазме гепатоцитов и экстрацеллюлярно . Алкогольный гиалин представляет собой фибриллярный белок, синтезируемый гепатоцитами под влиянием этанола, что ведет печеночные клетки к гибели.
Алкогольный гиалин отличается не только цитотоксическим воздействием на гепатоциты, вызывая их некроз. Он стимулирует лейкотаксис, обладает антигенными свойствами, что ведет к образованию циркулирующих иммунных комплексов. Алкогольный гиалин сенсибилизирует лимфоциты, способные к киллерному эффекту, а также коллагеногенез. С циркуляцией в крови иммунных комплексов, содержащих антиген алкогольного гиалина, связаны системные проявления алкогольного гепатита в виде васкулитов и особенно гломерулонефрита.
Острый алкогольный гепатит чаще возникает на фоне жирового гепатоза, хронического гепатита и цирроза. Однако он может развиться также в неизмененной печени. Повторные атаки острого алкогольного гепатита на фоне жирового гепатоза или хронического гепатита ведут к развитию цирроза печени. Острый алкогольный гепатит в цирротической печени может протекать с массивными некрозами и заканчиваться токсической дистрофией с летальным исходом. Если острый алкогольный гепатит развивается в неизмененной печени, то при отмене алкоголя и соответствующей терапии структура печени может восстановиться или появляется фиброз стромы. Но при продолжении употребления алкоголя изменения в печени прогрессируют, ожирение гепатоцитов усиливается, фиброз стромы нарастает.
Хронический алкогольный гепатит чаще проявляется в виде персистирующего, очень редко — активного.
При хроническом персистирующем алкогольном гепатите находят ожирение гепатоцитов, склероз и обильную гистиолимфоцитарную инфильтрацию портальной стромы. Для хронического активного алкогольного гепатита характерны белковая (гидропическая, баллонная) дистрофия и некроз гепатоцитов на периферии долек, строение которых нарушается. Кроме того, выражена диффузная гистиолимфоцитарная инфильтрация широких и склерозированных портальных трактов, причем клетки инфильтрата проникают на периферию долек, окружая и разрушая гепатоциты (ступенчатые некрозы).
Исход алкогольного гепатита в цирроз — обычное явление. Возможно развитие и острой печеночной недостаточности.

Биохимические основы алкоголизма.

Молекула этилового спирта имеет небольшие размеры (радиус около 0, 43 нм) и обладает амфифильностью. Поэтому этанол хоршо растворим как в воде, так и в липидах, что обеспечивает ему быстрое распространение по организму и мембранотропное действие.
В организме человека постоянно имеется этанол, концентрация которого в крови колеблется от 0,0004 до 0,001 г/л и даже до 0,01 г/л в зависимости от индивидуальных особенностей метаболизма. Не исключено, что потребность у человека к экзогенному этанолу объясняется снижением концентрации эндогенного этанола при старении, голодании, авитаминозах, стрессах.
Порог чувствительности к экзогенному этанолу соответствует его концентрации в крови порядка 0,1 г/л.
Источник эндогенного этанола – эндогенный ацетальдегид (Ац), котрый образуется главным образом в результате декарбоксилирования пирувата при участии соответствующего фермента пируватдегидрогеназного комплекса (аналогично образованию Ац и этанола при спиртовом брожении у некоторых дрожжей и бактерий). Допускается возможность образования этанола микрофлорой кишечника и дыхательных путей.
Концентрация эндогенного Ац в организме примерно в 100-1000 раз меньше, чем эндогенного этанола. В крови Ац практически не определяется вследствие низкой проницаемости мембран для Ац и ковалентного связывания Ац белками плазмы и эритроцитов.
Эндогенный Ац превращается в этанол в обратимой реакции, катализируемой алкогольдегидрогеназой (АДГ).
АДГ – это NAD-зависимый фермент, содержащийся в основном в печени (95%), а также в мозге  и других органах (почки, легкие, кишечник) и локализованный главным образом в цитозоле клетки. Фермент состоит из идентичных или близких по первичной структуре полипептидных цепей, кодируемых аллелями одного гена. В популяции людей распространенно несколько изоферментов
Этанол более легко, чем Ац, проходит через мембраны и примерно в 100 раз менее токсичен. В то же время Ац в небольших физиологических концентрациях необходим в митохондриях как позитивный регулятор транспорта электронов в дыхательной цепи. При более высоких концентрациях в клетке экзогенных этанола и Ац тормозится транспорт электронов в дыхательной цепи. Ац связывает и блокирует убихинол QH2. Нарушения в дыхательной цепи возникают также вследствие угнетения экзогенным Ац NADH-дегидрогеназы.
Экзогенный этанол постоянно поступает в организм человека в небольших количествах (до 4—5 г в сутки) с некоторыми пищевыми продуктами (хлеб, соки, кефир и др.) и эпизодически — со спиртными напитками. Такой этанол практически весь быстро всасывается в желудке (20—30 %) и в тонкой кишке (70—80 %) путем диффузии. Через несколько минут после приема алкоголь можно обнаружить в крови, а максимальная концентрация его в крови определяется через 30— 60 мин. Этанол быстро распределяется в организме благодаря хорошей растворимости в воде. Наиболее высокой является концентрация этанола в таких органах, как печень, легкие, почки. У женщин содержание воды из расчета на 1 кг массы тела меньше, чем у мужчин, поэтому равные дозы этанола могут вызвать у женщин более выраженные эффекты.
В фазе элиминации около 10 % введенного этанола выводится в неизмененном виде с воздухом, мочой, потом, а 90 % окисляется. Метаболизм этанола начинается уже в клетках слизистой оболочки полости рта и продолжается во многих органах и тканях, но главным образом в печени (70—95% окисляемого этанола).
Экзогенный этанол окисляется как минимум тремя путями и превращается в Ац.
Первый путь — цитозольная АДГ катализирует превращение в Ац примерно 80 % экзогенного этанола. Фермент обладает широкой субстратной специфичностью и может дегидрировать разные спирты. Среди людей встречаются отдельные индивиды с высокой и низкой активностью АДГ. Около 80 % людей в монголоидной популяции и только 5—20 % европеоидов обладают АДГ высокой активности, обеспечивающей быстрое образование Ац из экзогенного этанола. Это связано с преобладанием у них нетипичных для европейцев изоферментов.
Второй путь — окисление экзогенного этанола (10—20 %) катализируется цитохромом Р-450 (изоферментом Р-450 IIE) и реализуется в гладком эндоплазматическом ретикулуме клеток печени при участии кислорода и NADPH. Данная микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС) является, во-первых, индуцибельной (индуктор — этанол, другие спирты, лекарственные средства типа барбитуратов и др.). При хроническом алкоголизме окисление этанола ускоряется на 50 - 70% за счет индукции цитохрома Р-450 с гипертрофией эндоплазматического ретикулума. Одновременно ускоряется биотрансформация лекарственных веществ при участии цитохрома Р-450 IIE, обладающего относительной специфичностью к субстрату. Во-вторых, величина константы Михаэлиса КM цитохрома Р-450 больше, чем АДГ. Таким образом, принципиальные отличия МЭОС от АДГ (индуцибельность, высокие значения КM, использование восстановленной формы кофермента NADPH) обеспечивают ее включение для окисления экзогенного этанола при его достаточно высокой концентрации. Индуцибельность цитохрома Р-450 является одной из причин возникновения толерантности (устойчивости) к алкоголю у больных. Кроме основной реакции, цитохром Р-450 катализирует также образование активных форм кислорода (О*, Н2О2), которые активируют перекисное окисление липидов (ПОЛ) в печени и других органах.
Одновременно включается третий — минорный путь — окисление экзогенного этанола (2 %) за счет образующегося из различных источников пероксида водорода.
Наиболее активно окисление этанола при участии каталазы происходит в пероксисомах клеток.

Метаболизм ацтетальдегида.

Ацетальдегид (Ац) подвергается дальнейшему окислению до уксусной кислоты. Возможны две реакции. Одна реакция протекает при высоких концентрациях Ац, образующегося из экзогенного этанола, и катализируется индуцибельной альдегидоксидазой FAD-зависимым ферментом печени.
При этом генерируются не только пероксид водорода, но и другие активные формы кислорода, что приводит к активации ПОЛ.
Окисление Ац при участии оксидаз — это минорная реакция. Основной является другая необратимая реакция, катализируемая NAD-зависимой ацетальдегиддегидрогеназой (АцДГ) с образованием уксусной кислоты.
Образующаяся уксусная кислота при участии АТР, СоА-SН и ацетил-СоА-синтетазы превращается в ацетил-СоА, который вступает в цитратный цикл или используется для синтеза жирных кислот, холестерина, триацилглицеринов и бетта-оксибутирата.
АцДГ представлена в клетках разных органов (почки, клетки эпителия слизистой оболочки желудка и кишечника, эритроциты), но больше всего ее в печени (40 % Ац метаболизируется в печени). Фермент обладает широкой субстратной специфичностью, катализируя окисление разных альдегидов; содержит цинк и значительное количество цистеина. Для проявления его активности необходимы тиогруппы. При лечении алкоголизма используются ингибиторы АцДГ: тетурам (ди-сульфирам, антабус), цианамид (циамид) и др.
Существует несколько изоферментов АцДГ печени человека. Из них следует выделить митохондриальную АцДГ с высоким сродством к Ац и цитоплазматическую АцДГ с несколько меньшим сродством. При хроническом алкоголизме, для которого характерно повышение концентрации Ац в крови и цитозоле клетки, возрастает активность цитоплазматической АцДГ.
В цитозоле неповрежденных алкоголем гепатоцитов около 80 % АДГ и 20 % АцДГ, а в митохондриях — 20 % АДГ и 80 % АцДГ от активности ферментов во всей клетке. При поступлении в клетку экзогенного этанола, который легко проходит через мембраны, максимальная концентрация Ац создается в цитозоле, а наиболее низкая — в матриксе митохондрий. Это связано с указанными различиями в распределении АДГ и АцДГ внутри клетки и с малой проницаемостью мембран для Ац. Если доза экзогенного этанола была небольшой (0,2—0,5 г на 1 кг массы тела), то умеренное повышение концентрации Ац в клетке не приводит к токсическим эффектам, в том числе к ингибированию NADH-дегидрогеназы. Ац и этанол быстро и согласованно окисляются в цитозоле и митохондриях с образованием NADH, уксусной кислоты, ацетил-СоА и АТР. Эти процессы сопровождаются усилением поглощения кислорода тканями. При более значительных дозах этанол интенсивно превращается в Ац с использованием всех трех путей метаболизма. Нарушается согласованность между окислением этанола и Ац. Концентрация Ац резко возрастает, и он вызывает токсические эффекты. Последние связаны, во-первых, со способностью Ац реагировать с SH- и NH2-группами (особенно с е-аминогруппой лизина) белков, ферментов и других соединений. Инактивируются некоторые ферменты (NADH-дегидрогеназа, моноаминоксидаза и др.), модифицируются белки (например, возникают сшивки в эластине, коллагене), нуклеопротеины (хроматин), липопротеины. Возникают многие нарушения: торможение синтеза и секреции белков клетками, ускорение распада белков, угнетение полимеризации тубулина, искажение транспортной функции альбумина плазмы крови, а также эффектов гормонов и нейропептидов. Во-вторых, Ац увеличивает проницаемость мембран и приток ионов NA+ в клетки, вызывая отек и дистрофию последних. Этому способствует связывание Ац SH-групп глутатиона, что дополнительно активирует ПОЛ мембран и усиливает их повреждение. В-третьих, снижается синтез АТР в результате угнетения Ац ряда ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла.
Повышенные концентрации Ац в клетках при поступлении значительных количеств этанола могут быть не компенсированы его дальнейшим метаболизмом, т.е. превращением в уксусную кислоту и ацетил-СоА. Ац поступает во внеклеточную жидкость, в том числе в кровь. При систематическом употреблении алкоголя концентрация Ац в крови может превышать 0,0001 г/л.
Итак, необходимо выделить следующие эффекты повышенных доз этанола (1,5—2,0 г/кг, или около 100—150 г):
1) увеличение в цитозоле и митохондриях клетки концентрации Ац вследствие нарушения согласованности в окислении этанола и Ац;
2) повышение в цитозоле и несколько меньше в митохондриях относительной доли NADH (отношение NADH/ NAD+ увеличивается). Это связано с интенсивной работой NAD-зависимых АДГ и АцДГ, т.е. превращением этанола в Ац и уксусную кислоту;
3) угнетение активности NADH-дегидрогеназы митохондриальной дыхательной цепи при воздействии этанола и особенно Ац. Снижаются окисление субстратов при участии NAD-зависимых дегидрогеназ и поглощение кислорода митохондриями. Окисление янтарной и аскорбиновой кислот при этом не тормозится;
4) угнетение NADH-дегидрогеназы Ац препятствует окислительной регенерации NAD+ и еще более увеличивает относительный избыток NADH.

Биологические свойства этанола.

Биологическое действие этанола и образующегося из него Ац многогранно. Условно можно выделить физико-химические, мембранотропные, метаболические, наркотические и токсические эффекты этанола.
Этанол относительно индифферентен в химическом отношении. Амфифильность молекулы этанола обеспечивает его распределение в организме как в водных средах, так и в липидных фазах (мембранах). Для этанола не существует специальных рецепторов как, например, для классических наркотиков. Все это обусловливает, во-первых, неспецифичность действия этанола на центральную нервную систему подобно другим средствам для наркоза алифатического ряда. Этанол усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера, в том числе для других веществ, проникает в мозг, нарушает структуру и функции мембран и вызывает метаболические изменения в клетках мозга (см. далее). Во-вторых, эффективная доза этанола в 1000 раз и более выше, чем для опиоидов, которые специфически реагируют со своими рецепторами: «эйфоризирующая» доза этанола составляет 0,2-0,5 г/кг, а морфина — 0,1 мг/кг.
Физико-химические эффекты этанола рассмотрены ранее. По существу они определяют его мембранотропное действие. Кроме того, к физико-химическим эффектам можно отнести способность этанола повышать осмотическое давление плазмы крови, например, при концентрации 1 г/л, сопоставимой с концентрацией глюкозы в крови.

Острая алкогольная интоксикация.

При небольшой «эйфоризирующей» дозе (0,2—0,5 г/кг) на первый план выступает мембранотропное действие этанола — его распределение в липидной фазе мембран и изменение функционирования мембранных рецепторов и ферментов. Этанол активирует аденилатциклазу мембран и угнетает активность альфа-2-адренергических рецепторов в окончании нейронов (эти рецепторы являются негативными регуляторами секреции катехоламинов). Из депо пресинаптической мембраны в щель адренергического синапса освобождается норадреналин, особенно в тех участках мозга (гипоталамус, средний мозг), которые регулируют эмоциональное состояние и мотивационные процессы. Этанол угнетает системы обратного захвата катехоламинов пресинаптической мембраной и их ферментативной инактивации. Возникает раздражение адренергических структур мозга, что вызывает эйфорию и возбуждение. Эта фаза подкрепляется энергетически: в печени и других органах быстро и согласованно окисляются этанол и Ац и образуется АТР. Токсические явления не возникают. В результате такой стресс-реакции нервной системы на этанол происходит также дополнительная секреция катехоламинов из надпочечников и повышается их уровень в крови. Последнее приводит к усилению гликогенолиза в печени и кратковременной глюкоземии. Легкое алкогольное опьянение ограничивается психотропными эффектами (эйфория, возбуждение). Концентрация этанола в крови обычно не превышает 1,5 г/л .
При более высоких дозах этанола развивается среднее алкогольное опьянение с психотропными и токсическими эффектами (концентрация алкоголя в крови 1,5—2,5 г/л при дозе 1,5—2,0 г/кг) или тяжелая алкогольная интоксикация (концентрация алкоголя в крови более 2,5 г/л при дозе более 2 г/кг). При этом происходят следующие биохимические изменения:
1) наряду с катехоламиновой эйфорией усиливаются другие мембранотропные эффекты этанола (уменьшение вязкости мембран или их «текучесть»), наступают более глубокие нарушения функционирования мембранных рецепторов и ферментов;
2)  в цитозоле и митохондриях клетки повышается концентрация Ац и создается относительный избыток NADH. Ац и NADH являются главными медиаторами экзогенного этанола, которые определяют его способность изменять свойства белков, ферментов и нарушать разнообразные метаболические процессы. В частности, гиперпротонемия (избыток NADH) способствует восстановлению кетокислот в оксикислоты и увеличению содержания последних (яблочной, молочной, бетта-оксимасляной и др.). Кислотно-щелочное равновесие сдвигается в сторону ацидоза. Уменьшается окисление изолимонной, яблочной, глутаминовой, бетта-оксимасляной кислот, этанола, Ац как вследствие дефицита NAD+, так и в результате прямой инактивации Ац NAD-зависимых дегидрогеназ;
3) снижается скорость реакций не только дыхательной цепи, но и цитратного цикла. Последнее связано с рядом обстоятельств: дефицит NAD+ и/или ингибирование некоторых NAD-зависимых дегидрогеназ; дефицит кетокислот; дефицит СоА-SH вследствие его «замораживания» в «этанольном» ацетил-СоА и прямой реакции Ац с тиольными группами СоА-SH; модификация гемоглобина Ац с уменьшением его сродства к кислороду. Все это тормозит поглощение кислорода клетками;
4) угнетение тканевого дыхания, уменьшение выхода АТР вызывают торможение физиологической активности клеток. Это является одной из причин развития наркотического состояния мозга (при концентрации этанола в крови около 3—4 г/л);
5) для энергетического обеспечения клеток возникает компенсаторная реакция — активация FAD-зависимой сукцинатдегидрогеназы (СДГ), которая катализирует окисление эндогенной янтарной кислоты. Активация СДГ и окисление янтарной кислоты характерны как для интенсивного однократного, так и особенно для систематического употребления алкоголя. Имеются данные о том, что механизм активации СДГ связан с уменьшением свободного убихинола QH2, ингибитора СДГ, который ковалентно связан Ац;
6) равновесие реакции превращения пировиноградной кислоты в молочную сдвинуто в сторону образования молочной кислоты.
Уменьшается образование пировиноградной кислоты. Ац угнетает карбоксикиназу фосфоенолпировиноградной кислоты. Вследствие этого снижается интенсивность глюконеогенеза в печени, что проявляется в виде гипоглюкоземии, особенно на фоне нерегулярного питания и физических нагрузок в сочетании с алкоголем.

Хроническая алкогольная интоксикация.

Для хронической алкогольной интоксикации характерно следующее:
1) усилены метаболические нарушения и изменения мембран, как при острой алкогольной интоксикации;
2) в результате систематического поступления значительных количеств этанола активируются АДГ, цитохром Р-450, увеличивается скорость образования Ац и содержание его в печени, мозге и других органах. Это является главной причиной алкогольной интоксикации. Последняя наиболее выражена у людей монголоидной расы, для которых характерны высокоактивная АДГ и низкоактивная АцДГ. Монголоиды дают часто яркую токсическую «флаш»-реакцию на этанол (жар, покраснение, тошнота, рвота). Поэтому среди них по сравнению с европейцами частота алкогольной болезни меньше. Аналогично на создания несоответствия между этанолом и Ац основано использование ингибиторов АцДГ для лечения алкоголизма;
3) «алкогольный» Ац вступает в реакцию с биогенными аминами (дофамином, серотонином) или их метаболитами. В результате образуются сальсолинол, тетрагидропапаверолин, (5-карболины и другие морфиноподобные вещества , которые реагируют с опиатными рецепторами, являясь еще одним из факторов развития алкогольной эйфории и влечения к алкоголю. Постепенно «алкогольные» опиоиды, конкурируя с эндогенными опиоидными нейропептидами, подменяют их и это приводит к снижению концентрации мет-энкефалина и бетта-эндорфина в результате угнетения этанолом их биосинтеза и активации ферментативной деградации. Имеются также данные о прямом влиянии этанола на опиатные рецепторы — о снижении их сродства к опиоидным пептидам;
4) периодический выброс норадреналина в синаптическую щель адренергического синапса приводит у больного алкоголизмом к тренировке систем обратного захвата и деградации катехоламинов. Кроме того, этанол тормозит активность дофамин-бетта-гидроксилазы, т.е. угнетает реакцию дофамин —> норадреналин. Поэтому концентрация последнего в промежутках между приемами этанола снижается, что является одной из причин алкогольной депрессии при отмене этанола. Этанол активирует тирозин-гидроксилазу, увеличивая скорость образования дофамина (тирозин – >ДОФА –> дофамин) и изменяет активность ферментов шунта гамма-аминомасляной кислоты. В случае прекращения приема этанола либо снижении его дозы у больного тяжелой формой хронического алкоголизма развивается синдром отмены, или абстиненции (возбуждение, психоз, бред), одной из причин которого является повышение концентрации дофамина и снижение концентрации гамма-аминомасляной кислоты в мозге. Поэтому для лечения разных форм хронического алкоголизма используют препараты, нормализующие обмен норадреналина, дофамина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты;
5) постоянное окисление этанола приводит к образованию из него значительных количеств ацетил-СоА. До 20—30 % энергетических затрат алкоголика может обеспечиваться за счет этанола (удельная энергетическая ценность 7,1 ккал/г). При больших дозах этанола часть «этанольного» ацетил-СоА не окисляется в реакциях цитратного цикла и дыхательной цепи, интенсивность которых снижена, а используется в печени для синтеза жирных кислот, ТАГ, холестерина и образования ЛОНП. Часть жирных кислот в клетках печени и сердца превращается в сложные эфиры (этанол — жирная кислота) при участии специальной ферментной системы. В итоге в крови больного алкоголизмом (до стадии цирроза печени) регистрируются гипертриацилглицеринемия, общая гиперхолестеринемия с повышением уровня холестерина в составе ЛВП (альфа-холестерин), увеличение содержания ЛОНП;
6) изменяется состав мембран разных клеток: увеличивается содержание в них холестерина, повышается жесткость (ригидность) мембран, снижается их антиокислительная активность вследствие уменьшения количества фосфолипидов. Последнее обстоятельство в сочетании с генерацией активных форм кислорода (О2, Н2О2, НО*) при окислении этанола с участием цитохрома Р-450 и окислении Ац с участием альдегидоксидазы приводит к патологической активации ПОЛ мембран и их повреждениям;
7) особенно значительно нарушаются метаболизм и структура мембран в печени. Основные факторы алкогольного поражения печени: активные формы кислорода, ПОЛ мембран, повышенное содержание Ац, жирных кислот (в результате их синтеза в печени и катехолиндуцированного липолиза в жировой ткани), ТАГ и NADH. Нарушается образование ЛОНП в результате токсического повреждения гепатоцитов и недостаточного поступления аминокислот из кишечника, как следствие затрудняется экспорт ТАГ из печени в жировую ткань. Ац индуцирует синтез коллагена в гепатоцитах. В итоге хронический алкоголизм характеризуется развитием следующих патологических состояний печени: ожирение — жировой гепатоз — фиброз — гепатит — цирроз;
8) при выраженных формах хронического алкоголизма на фоне ожирения печени возможно общее истощение, связанное с мобилизацией жиров в жировой ткани, торможением глюконеогенеза, нерегулярным и неправильным питанием, нарушением обмена витаминов (В6, В12, фолиевая кислота и др.) и металлов;
9) снижение биосинтеза тестостерона как результат угнетения NADP- и NAD-зависимых ферментов, что приводит к относительному и абсолютному избытку эстрогенов, нарушению половой функции и феминизации мужчин. Из-за увеличения жесткости мембран уменьшается их проницаемость для глюкозы и ослабляется регуляторное влияние инсулина на обмен углеводов;
10) вследствие гиперпротонемии и ацидоза повышается содержание мочевой кислоты в крови, что связано со снижением ее растворимости и удаления через почки.

Алкогольная толерантность.

Алкогольная толерантность — устойчивость организма к повышенным дозам этанола. В ее основе лежит, во-первых, способность модифицированных мембран и их рецепторов, ферментов противостоять мембранотропному эффекту этанола. По-видимому, мембраны с повышенным содержанием холестерина и более ригидные становятся менее проницаемыми для этанола. Во-вторых, метаболический компонент толерантности связан с адаптацией ферментных систем к повышенным концентрациям этанола и Ац. Окисление этанола в Ац ускоряется в результате активации АДГ и цитохрома Р-450, а окисление Ац в уксусную кислоту — вследствие повышения активности цитозольной АцДГ и альдегидоксидазы. Часть избыточного Ац печени переходит в кровь и окисляется в других органах.

Алкогольная зависимость.

Алкогольная зависимость, во-первых, также может быть связана с изменениями мембран, которые полноценно не функционируют в отсутствие этанола. Во-вторых, образующиеся «алкогольные» опиоиды способствуют развитию наркотической зависимости. В-третьих, снижение концентрации норадреналина в промежутках между приемами этанола вызывает депрессию и влечение к алкоголю, прием очередной дозы которого повышает содержание как норадреналина, снижающего депрессию, так и «алкогольных» опиоидов, возмещающих недостаток эндогенных опиоидных нейропептидов. И, в-четвертых, в периоды между употреблением этанола у больного возникает недостаточность Ац. Это связано с тем, что индуцированная субстратом цитозольная АцДГ очень активна и катализирует быстрое окисление Ац. Наряду с этим уменьшается скорость образования эндогенного Ац вследствие игибирования митохондриальной пируватдекарбоксилазы или снижения содержания пирувата. Пониженная концентрация Ац (для хронического алкоголика «нормальное» содержание Ац является более высоким) и особенно эндогенного Ац нарушает транспорт электронов в дыхательной цепи. Уменьшаются потребление кислорода и окисление многих субстратов. Избыток электронов в дыхательной цепи приводит к образованию активных форм кислорода и активации перекисных процессов на фоне энергетического голода клетки. Перечисленные биоэнергетические нарушения, также связанные с развитием алкогольной зависимости, могут быть купированы повышением концентрации Ац путем введения очередной дозы алкоголя или такими препаратами, как паральдегид (тример Ац) или барбитураты. Последние усиливают образование Ац, так как индуцируют цитохром Р-450 и одновременно угнетают NADH-дегидрогеназу, что соответственно ускоряет образование Ац и тормозит его окисление при участии АцДГ вследствие недостатка NAD+

Синдром отмены.

Крайняя форма проявления алкогольной зависимости — синдром отмены, или абстиненции. Механизм развития этого синдрома связан с рядом различных факторов: изменением содержания катехоламинов и гамма-аминомасляной кислоты, образованием «алкогольных» опиоидов, торможением образования эндогенных опиоидных нейропептидов и, наконец, с недостаточностью эндогенного Ац.

Лечение.

Для лечения хронического алкоголизма используются или предлагаются следующие препараты:
1) угнетающие активность АцДГ и увеличивающие содержание токсического ацетальдегида: тетурам (дисульфирам, антабус), циамид и другие препараты, сенсибилизирующие организм к алкоголю (метронидазол, фуразолидон);
2)  нормализующие обмен катехоламинов, серотонина и гамма-аминомасляной кислоты (антидепрессанты, соли лития, нейролептики, агонисты рецепторов дофамина, пирацетам);
3) нормализующие обмен эндогенных опиоидных нейропептидов;
4)  блокирующие рецепторы, с которыми связываются «алкогольные» опиоиды (налоксон);
5) препараты, используемые для детоксикации: глицин, связывающий ацетальдегид с образованием ацетилглицина, янтарная кислота и витамин С, нормализующие энергетический обмен и образование АТР.

Биохимические маркеры систематического употребления алкоголя.

При систематическом употреблении алкоголя биохимическими маркерами являются:
1)  повышенное содержание в крови этанола (более 0,01 г/л), ацетальдегида (в норме не обнаруживается или не более 0,0001 г/л), оксикислот (молочной, яблочной, бетта-окси-масляной), ТАГ, ЛОНП, общего холестерина и холестерина ЛВП, мочевой кислоты, водородных ионов (ацидоз), гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, АсАТ (увеличение отношения АсАТ/АлАТ), глутаматдегидрогеназы, бетта-оксибутиратдегидрогеназы. Увеличено осмотическое давление плазмы крови;
2)  уменьшение в крови содержания глюкозы, кетокислот (пировиноградной, щавелевоуксусной, альфа-кетоглутаровой), тестостерона, кальция;
3)  обнаружение в моче сальсолинола (опиоид);
4)  увеличение в печени (биоптаты) отношения NADH/NAD+ и активация цитохрома Р-450 (ускорена биотрансформация лекарственных веществ).
За последние годы выявлены и, возможно, будут внедрены в практику новые биохимические маркеры, на основе которых предложены алгоритмы для экспертизы однократного и хронического употребления этанола. Например, при отсутствии в крови диагностически значимых количеств этанола (т.е. не выше уровня эндогенного этанола) можно считать, что пациент не употреблял алкоголь за последние 6—8 ч. Однако обнаружение в крови этиловых эфиров жирных кислот даже при отсутствии этанола свидетельствует о приеме спиртных напитков в течение предшествующих 24 ч. Независимо от обнаружения этанола или указанных эфиров выявление в крови углеводдефицитного трансферрина доказывает систематическое употребление алкоголя и нарушение функций печени. В неповрежденной печени здоровых людей образуется нормальный трансферрин, являющийся гликопротеином с двумя N-связанными углеводными фрагментами (сиаловыми кислотами). При алкогольном повреждении печени нарушается гликозилирование трансферрина и образуются его дефектные формы без сиаловой кислоты или содержащие одну сиаловую кислоту. В США, Европе и Австралии используется несколько разных методов определения изоформ трансферрина, основанных на их разделении при ионообменной или жидкостной хроматографии, изоэлектрическом фокусировании с последующим иммуноанализом фракций. Установлено, что при наличии алкогольной зависимости на фоне систематического употребления алкоголя курение еще более повышает уровень сывороточного углеводдефицитного трансферрина и, следовательно, также нарушает Функции печени. В последние годы в разных странах, в том числе и в России, дискутируется вопрос о пользе алкогольных напитков. Современникам напоминают об известной с древних и средних веков энотерапии — системе лечения ряда заболеваний разными винами. История медицины знает периоды использования чистого спирта в качестве самостоятельного лекарства. Общеизвестно употребление алкоголя при простудных заболеваниях, его назначение во время войн и конфликтов при травматическом шоке и стрессах, особенно при недостатке других лекарственных средств. Некоторые лекарственные препараты изготавливают на спиртовых растворах.
Все эти факты (а возможно, и мифы) связаны с тем, что этанол в отличие от наркотиков является эндогенным метаболитом человека, и поэтому существует определенный необходимый для организма диапазон содержания эндогенного этанола, функции которого пока четко не выяснены. Можно лишь предполагать, что эндогенный этанол, как и экзогенный, активирует высвобождение норадреналина и дофамина из пресинаптических структур в лимбических отделах и в среднем мозге, т.е. в отделах ЦНС, относящихся к системе "награды" мозга и регулирующих эмоциональное состояние и мотивационные процессы. Вероятно, именно поэтому снижение концентрации эндогенного этанола (при старении, голодании, авитаминозах, стрессах) индуцирует у человека потребность в употреблении алкогольных напитков. Есть мнение, что определенные физические упражнения, музыка, психотерапия могут усилить выработку эндогенного этанола, с чем, возможно, и связан их благоприятный эффект.
В настоящее время в научной и околонаучной литературе настойчиво рассматривается вопрос о профилактике атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) с помощью систематического употребления алкоголя в количестве от одной дозы через день до двух доз ежедневно (одна доза составляет 13 г чистого этанола). В основе подобных утверждений лежат отдельные наблюдения о снижении частоты развития ИБС и инфаркта миокарда при выполнении таких рекомендаций, а также научные факты об увеличении в крови содержания холестерина ЛВП и снижении свертываемости крови при систематическом употреблении алкоголя. Более строгий эпидемиологический анализ показал, что риск возникновения ИБС и инфаркта миокарда существенно не снижается при употреблении алкоголя в небольших дозах для мужчин моложе 35 лет и для женщин предклимактерического периода, а также для тех, кто старается избежать этих болезней другими способами (диета, физическая активность, отказ от курения, аспирин).
Относительно повышения уровня холестерина ЛВП (альфа-холестерин) в крови при систематическом употреблении алкоголя надо заметить, что, во-первых, не доказан антиатерогенный эффект "алкогольных" ЛВП. Во-вторых, в результате привыкания к алкоголю, возникновения алкогольной зависимости и толерантности многие люди будут постоянно повышать указанную профилактическую дозу алкоголя, что вызовет отрицательные медицинские и социальные последствия. При выраженном алкоголизме содержание ЛВП в крови вследствие повреждения печени может даже снизиться. Следовательно, рекомендовать алкоголь для профилактики атеросклероза и ИБС пока преждевременно.

Офтальмологические изменения при алкоголизме.

Офтальмологическая симптоматика при алкоголизме детерминируется прежде всего доминирующей органной патологией, возникающей вследствие алкогольного воздействия на организм. Следовательно, специфических признаков поражения нет. Считаю необходимым описать наиболее актуальную симптоматику.
При хроническом отравление этиловым спиртом патология глаз возникает в 1/2-3/4 случаях. Преимущественно развивается двусторонняя дистрофия сетчатки и зрительного нерва, появляются склеротические изменения сосудов с нарушениями нервно-мышечного аппарата органа зрения. Сначала поражаются нервные волокна папилломакулярных пучков обоих зрительных нервов, в результате чего появляются относительные центральные скотомы и скотомы на цвета, а затем и абсолютные центральные скотомы небольшого размера с некоторым уклоном их в темпоральную сторону (к слепому пятну) при нормальных границах периферического зрения.
На глазном дне сначала никаких видимых патологических изменений нет, но затем появляются двусторонняя частичная атрофия зрительного нерва (реже развивается полная одно- или двусторонняя атрофия зрительного нерва), двусторонняя склеротическая макулодистрофия и периферическая хороиретинальная дегенерация.
В происхождении всех патологических изменений помимо непосредственного токсического влияния этанола играет роль и снижения гематоофтальмологического барьера в связи с активацией аутоиммунных и иммунокомплесных реакций, а также изменяются иммунологическая реактивность организма в целом и локальный иммунитет глаза.
В случае прекращения потребления алкоголя зрение может восстановиться только при начальных и еще обратимых патологических изменениях в сетчатках и зрительных нервах. В запущенных случаях может наступить полная атрофия зрительных нервов, необратимые изменения  хороидеи и сетчатки с соответствующими функциональными нарушениями.
При алкоголизме может возникнуть симптом Гуддена, который возникает при алкогольной энцефалопатии. Для него характерны: миоз, анизокория, полное отсутствие реакции зрачков на свет или их вялая реакция на свет, нарушение конвергенции.
Одной из клинических форм алкогольной энцефалопатии является синдром Маркиафави-Биньями (алкогольная церебральная дегенерация). В основе этой патологии лежат процессы дегенерации с очагами некроза мозолистого тела и ламинарного кортикального склероза головного мозга. Чаще возникает у лиц, употребляющих вино домашнего изготовления. Характерны отсутствие аппетита, развитие депрессии и прогрессирующей деменции (снижение памяти, дизориентация в пространстве, зрительные галлюцинации, апраксия). Появляются глазодвигательные нарушения (частичная или полная наружная офтальмоплегия, снижение зрачковых реакций).
Прогноз при синдроме Маркиафави-Биньями плохой – летальный исход от комы через 2-5 лет от начала заболевания.
Среди иридологических симптомов необходимо отметить изменения в проекции печени на радужной оболочке глаза (цилиарный пояс OD:7.30-8.10; OS:7.30-8.00) в виде разволокнения трабекул, появления лакун и зашлакованности зоны. Так же характерны общие изменения, характерные для нарушения жирового обмена (токсические пятна, появление сенильного кольца около радужки, зашлакованность автономного кольца).

Запольский К.В.

Список используемой литературы.

Энциклопедический словарь медицинских терминов;
Патологическая анатомия (А.И.Струков, В.В.Серов);
Биохимические основы патологических процессов (Е.С.Северин);
Офтальмологическая симптоматика при врожденных и приобретенных заболеваниязх (М.Д.Агатова).