Доклад на СНК кафедры неврологии педиатрического факультета РГМУ 5.10.2006 года. 

 

Болезнь Фридрейха исторически является первой нозологически самостоятельной формой наследственных атаксий, вы­деленной более 100 лет назад из общей группы локомоторной атаксии. Это сделал N. Friedreich. Очень компетентный врач и патолог, N.Friedreich интересовался всеми областями медицины, особенно неврологией. Friedreich обладал огромным умственным потенциалом, был одним из основоположников современ­ной клинической неврологии.  

В 1861 г. на съезде Общества немецких естествоиспытателей и врачей профессором медицины в Гейдельберге Николаусом Фридрейхом (N.Friedreich) впервые было сделано короткое предваритель­ное сообщение о «хронической дегенеративной атрофии задних столбов спинного мозга». 

В 1863-1877 гг. в серии своих классических работ, он описал подробную клиническую картину особой формы атаксии, которая рассматривалась им «…клинически – как хронически-прогрессивное расстройство комбинации движений, рас­пространяющееся снизу вверх и захватывающее, в конце концов, речь при сохранении ... органов чувств и мозговых функций, анатомически – как хроническая дегенеративная атрофия задних столбов спинного мозга».  

В 1976 г. G.Geoffroy и соавт., а затем A.Harding (1981) внедрили в практику диагностические критерии «достовер­ной» атаксии Фридрейха. Эти критерии сыграли большую роль в вы­делении однородных клинических групп — лиц с достоверным диа­гнозом атаксии Фридрейха — с целью идентификации биохимичес­ких нарушений, лежащих в основе болезни.  

В 1982 г. A. Barbeau и представители его школы впервые вы­сказали предположения о роли митохондриальных нарушений в па­тогенезе атаксии Фридрейха и предложили вместо общепринятого тогда названия «атаксия Фридрейха» более точный термин «болезнь Фридрейха», отражающий множест­венность неврологических и экстраневральных проявлений заболевания.  

  

Болезнь Фридрейха -  наследственное заболевание, характеризующееся медленно прогрессирующей атаксией вследствие склеротического перерождения задних и боковых столбов спинного мозга, гипоплазией мозжечка и спинного мозга.  

Болезнь Фридрейха — самая частая форма наследствен­ных атаксий, распространенность составляет 2—7 на 100000 населения. Инте­ресно, что данное заболевание встречается практически исключи­тельно у лиц белой расы и не наблюдается у коренных представите­лей негроидной расы или азиатских народов.  

  

Генетические данные.  

  Болезнь Фридрейха наследуется по аутосомно-рецессивному ти­пу.  

 Ген болезни Фридрейха был картирован в центромерной области 9-й хромосомы в локусе 9ql3 — q21 (Chamberlain S. et al., 1988; Hanauer A. et al., 1990). В нашей стране первый опыт косвенной ДНК-диагностики был получен сотрудниками нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН совместно с лабораторией ДНК-диагнос­тики Медико-генетического научного центра РАМН (Пугачев В.В. и др., 1996) в 1996 г. 

В 1996 г. большой международной исследовательской группой был идентифицирован новый ген FRDA (другое название Х25), мутации в котором приводят к возникновению болезни Фридрейха (Campuzano V. et al., 1996). Данный ген кодирует новый митохондриальный белок фратаксин, расположенный на внутренней поверхности мембраны митохондрий и участвующий в энергетическом метаболизме клетки (в частности, регулирующий внутриклеточный обмен железа). Сущность мутации при болезни Фридрейха заключается в экспансии тринуклеотидных повторов (т.е. патологическом увеличении числа копий).  

 В норме в одном из участков гена содержится от 7 до 22 тандемных повторов гуанин-аденин-аденин (ГАА), а при БФ обе копии гена характеризуются увеличением (экспансией) ГАА-повторов с числом копий триплетов от 120 до 1700. Мутации такого типа носят название «динамических» в силу то­го, что патологически удлиненный аллель является генетически не­стабильным и способен к дальнейшей экспансии при его передаче в следующее поколение.  

N.Sakamoto и соавт. (1999) установили, что мутировавший участок ДНК образует уникальную, отличную от нормальной бимо­лекулярную структуру - так называемую «липкую» ДНК («sticky DNA»), для образования которой требуется не менее 59 копий следу­ющих друг за другом GAA-повторов. Таким образом, образование «липкой» ДНК может быть тем механизмом, который объясняет уг­нетение экспрессии гена и редукцию уровня фратаксина. В на­стоящее время рассматриваются три основные и взаимосвязанные между собой функции фратаксина:  

1) участие белка в депонирова­нии и выводе железа из митохондрий;  

2) участие в синтезе Fe-S-белков;  

3) защитная функция в отношении окислительного повреж­дения нейронов (Cavadini P. et al., 2002).  

Результат мутации:  

снижение уровня нормального фратаксина в тканях;  

аккумуляция железа внутри митохондрий (Pandolfo M., 2001)  

необратимое повреждение целостности и функции митохондрий;  

нарушение процессов окислительного фосфорилирования;  

гибель клеток энергозависимых мишеней (ЦНС –» скелетные мышцы, сердце –» орган зрения –» ор­ганы эндокринной системы –» почки –» печень).  

Биохимические процессы в системе окислительного фосфорилирования и дыхательной цепи митохондрий являются мощным ис­точником свободнорадикальных форм кислорода в клетке. При этом металлы переменной валентности, в том числе железо, играют важ­ную роль в катализе реакций с образованием активных форм кисло­рода. Резкое усиление окислительных процессов при недоста­точности или истощении системы антиоксидантной защиты приво­дит к развитию окислительного стресса, который в настоящее время рассматривается как один из общих механизмов повреждения тка­ней организма.  

 Таким образом, аккумуляция железа внутри митохондрий при болезни Фридрейха увеличивает продукцию свободных радикалов и митохондрии утрачивают способность эффективно осуществлять окислительное фосфорилирование. Следствием этого является снижение синтеза АТФ, а также дисфункция и необратимое повреж­дение клетки в условиях системного энергетического дефицита. Известно, что Fe-S-белки (в том числе аконитаза) чрезвычайно чувствительны к повреждающему действию свободных радикалов, поэтому количество их в клетке уменьшается. У больных формируется своеобразный пороч­ный круг: окислительный стресс непосредственно вызывает недо­статочность Fe-S-белков, а высвобождающееся при этом железо, в свою очередь, усиливает уже существующую перегрузку железом.  

Таким образом, имеются два основных независимых друг от дру­га механизма клеточной токсичности при болезни Фридрейха — окислительный стресс и дефицит Fe-S-содержащих белков.  

С этих позиций генетически, болезнь Фридрейха рассматривается как особая разновидность митохондриальной болезни, обусловленная повреждением ядерного гена. Патоморфологически же относится к спинальным формам наследственных атаксий.  

 Степень экспансии повторов в мутантном гене Болезни Фридрейха коррелирует с возрастом начала заболевания, особенностями его течения и клинической картины.  

  

Патоморфология.  

Прогрессирование патологического процесса при БФ, связано с гибелью нейронов в некоторых системах от периферии к центру, с возможным исчезновени­ем тела клетки. Болезнь Фридрейха характеризуется дегенерацией задних и боковых столбов спинного мозга, особенно в люмбосакральных сегментах. Пучки Голля поражаются в большей степени, чем пучки Бурдаха. Происходит ги­бель клеток столбов Кларка и начинающихся от них дор­сальных спиноцеребеллярных трактов, а также (обычно в поздней стадии болезни) дегенерацией ядер III, V, IX —X, XII пар черепных нервов, клеток Пуркинье, зубчатого ядра и верхней ножки мозжечка, изменения могут обнаруживаться и в больших полушариях мозга. Во всех этих областях выявляются аксональная дегенерация, демиелинизация и компенсаторный глиоз. Клеточную гибель и глиоз так­же можно заметить в вестибулярной и слуховой системах. При гистохимическом исследовании задних столбов спинного мозга оп­ределяется уменьшение гликолитических ферментов и увеличение окис­лительных и гидролитических. Кроме снижения уровня протеолипидов, со­ставляющих структуру миелиновой оболочки проводящих путей, демиелинизации, патологии собственно липидов в пораженных путях не выявле­но. Патология со стороны внутренних органов: кардиомегалия с гипертрофией миоцитов, а в поджелудочной железе хронический интерстициальный фиброз и воспалитель­ная инфильтрация.  

  

Клиническая картина.  

Первые симптомы заболе­вания возникают обычно на 1—2-м десятилетии жизни, чаще всего в препубертатном периоде, характеризуются незаметным появлением симптомов, относительно быстрым прогрессированием процесса и сочетанием типичных неврологических и экстраневральных клинических проявлений.  

  

Неврологические симптомы.  

Заболевание обычно манифестирует появлением неловкости, неуверенности при ходьбе, особенно в темноте (признак зад­нестолбовой атаксии), больные начинают пошатываться, часто спотыкаются. Вскоре к атаксии при ходьбе присоединяются дискоординация в руках,  изменение почерка,  слабость в ногах. Уже в самом начале заболевания может отмечаться ди­зартрия. Речь приобретает характер стаккато или эксплозивности (взрыв­чатости) в результате несогласован­ности дыхания и фонации. Ранним и важным дифференциально-диагностичес­ким признаком болезни Фридрейха является исчезновение сухожильных и надкостничных рефлексов. Угнетение реф­лексов (в первую очередь ахилловых и коленных) может на несколько лет опережать манифестацию других симптомов болезни и быть самым ранним проявлением неврологической дисфункции. В развернутой стадии заболевания у больных обычно наблюдается тотальная арефлексия. Как писал в 1975 г. J.Tyrer, «...многие неврологи будут как минимум колебаться в постановке клинического диагноза атаксии Фридрейха при нали­чии оживленных сухожильных рефлексов». Специфичность сухо­жильной арефлексии связана с тем, что первичной мишенью дегене­ративного процесса при атаксии Фридрейха являются чувствитель­ные нейроны спинномозговых ганглиев, переключающие сигналы от мышечных веретен и составляющие важное звено спинального рефлекса на растяжение.  

Типичным нев­рологическим проявлением болезни Фридрейха является на­рушение глубокой (суставно-мышечной и вибрационной) чув­ствительности. Довольно рано у больных при неврологичес­ком осмотре может быть обнаружен симптом Бабинского, мы­шечная гипотония. По мере прогрессирования заболевания постепенно нарастают мозжечковая и сенситивная атаксия, слабость и атрофия мышц ног. Атаксия вызвана комбинацией церебеллярной асинер­гии и поражением заднего столба с его чувствительными проводниками. Она обычно более выражена в ногах, чем в руках, и выявляется при иссле­довании походки и статики ребенка.  

В поздней стадии болезни па­резы, амиотрофии и расстройства глубокой чувствительности распространяются на руки. Больные перестают самостоятель­но ходить и обслуживать себя из-за глубокого распада мотор­ных функций. В ряде случаев наблюдается нистагм, сниже­ние слуха, атрофия зрительных нервов; при длительном тече­нии болезни отмечается нарушение функции тазовых орга­нов. По поводу деменции мнения противоречивы. Ес­ли у взрослых она описана, то у детей умственная отсталость и деменция встречаются редко.  

  

Экстраневральные симптомы.  

Среди экстраневральных проявлений болезни Фридрейха необходимо выделить поражение сердца, которое  встречается более чем у 90 % больных. Характерным является развитие типичной прогрессирующей кардиомиопатии. Кардиомиопатия преимущественно носит характер ги­пертрофической, но в отдельных случаях возможно развитие дилатационной кардиомиопатии. Не исключено, что эти изменения сердца при болезни Фридрейха являются различными стадиями одного процесса. Кардиомиопатия проявляется болями в области сердца, сердцебиением, одышкой при физической нагрузке, систолическим шумом и другими симптомами. Более чем у половины больных кардиомиопатия является непосредствен­ной причиной смерти. Другим характерным экстраневральным проявлением бо­лезни Фридрейха являются скелетные деформации: сколиоз, «стопа Фридрейха» (высокий вогнутый свод стопы с пере­разгибанием пальцев в основных фалангах и сгибанием в дистальных), деформация пальцев рук и ног и др. Эти нарушения также могут появляться задолго до развития первых неврологических симптомов. Следует отметить, что, несмотря на широкое распространение эпонимического тер­мина «стопа Фридрейха», данный тип деформации стоп не является патогномоничным для болезни Фридрейха и встре­чается при некоторых других дегенеративных заболеваниях нервной системы, например при невральной амиотрофии Шарко — Мари, спастической параплегии Штрюмпеля и др. К экстраневральным проявлениям болезни Фридрейха отно­сятся эндокринные расстройства (сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников). 

 Патология со стороны органа зрения при атаксии Фридрейха встречается относительно редко и может включать аномалии реф­ракции, пигментную ретинопатию, катаракту (De Silva R. et al., 1998).  

При­нято считать, что экстраневральные признаки болезни Фрид­рейха — это проявление плейотропного действия одного мутантного гена.  

  

Диагностика  

- При исследовании вызванных зрительных потенциалов выявляются генерализо­ванное снижение амплитуды потен­циалов и удлинение времени их по­явления. Уменьшение амплитуды, ве­роятно, является следствием утраты функционирующих волокон в зритель­ном тракте. Результаты электроретинограммы обычно нормальные.  

- Соматосенсорные вызванные потен­циалы, регистрируемые от надключич­ных отведений, отличаются от нор­мальных уже на самых ранних стади­ях болезни, но они не сопровожда­ются снижением проводимости по периферическому нерву.  

- При молекулярно-генетическом обследова­нии пациентов с клинически типич­ными проявлениями БФ на увеличе­ние тринуклеотида ГАА расширение аллеля обнаруживается не у всех. При этом возможна точечная мутация или делеция в гене БФ на обеих хромосо­мах. В этих случаях это может быть фенокопия БФ, так как увеличение триплета было описано у многих боль­ных атипичной атаксией и у пациен­тов с генерализованной хореей.  

- МР-томография позволяет уже в ранней стадии болезни визуализировать атрофию спинного мозга, уменьшение поперечного размера спинного мозга, особенно усиливающееся в каудальном на­правлении, а при более длительном течении — умеренно выраженную атрофию продолговатого мозга, моста и мозжечка.  

 - Компьютерная томография головного мозга имеет ограниченное значение (в связи со спинальной локализацией основных морфологических изменений). В большинстве случаев при КТ обычно обнаруживается либо слабая степень атрофии мозжечка, либо отсутствие изменений. Лишь в поздней стадии заболевания при КТ можно выявить ряд изменений: атрофию полушарий и червя мозжечка, расширение IV желудочка, стволовых цистерн, боковых желудочков и субарахноидального пространства больших полушарий.  

- Электрофизиологические исследования - электронейромиографический паттерн (отсутствие или значительное снижении амплитуды потенциалов действия чувствительных нервов конечностей при сравнительно небольшом снижении скорости проведения импульса по двигательным нервам.)  

- Электрокардиография и эхокардиография – выявление кардиомиопатии, (нарушение ритма, инверсия зубца Т, изменения проводимости). Особенно часто отмечаются нарушения проводимос­ти, вплоть до полной блокады, и ги­пертрофия межжелудочковой перего­родки. В ряде случаев клинические и электрокардиографические симптомы поражения сердца иногда на несколько лет опережают появ­ление неврологических нарушений.  

- Исследование содержания глюкозы в крови с проведением специальных нагрузочных тестов толерантности к глюкозе (для исключения сахарного диабета).  

- Рентгенологическое исследование позвоночника (характеристика костных деформаций).  

- Для оценки митохондриальных нарушений с помощью цитохимического метода наиболее целесообразны представляется определение активности ряда ферментов-дегидрогеназ лимфоцитов: сукцинатдегидрогеназы (СДГ),  

 а-глицерофосфа дегидрогеназы (ГФДГ) глутаматдегидрогеназы (ГДГ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), малатдегидрогеназы (МДГ) и др. Выявляется их достоверное снижение.  

  

Критерии диагноза  

Основными критериями диагноза бо­лезни Фридрейха являются:  

1. аутосомно-рецессивный тип наследования;  

2. дебют в подростковом, реже в юношеском возрасте;  

3. атаксия, арефлексия, нарушение глубокой чувствитель­ности, слабость и атрофии мышц ног, позднее рук;  

4. экстраневральные симптомы:  

а)     скелетные деформации: сколиоз, полая стопа («стопа Фридрейха»), деформация пальцев ног и рук и др.;  

б)      эндокринные расстройства: сахарный диабет, гипогонадизм, инфантилизм, дисфункция яичников;  

в)      кардиомиопатия (гипертрофическая, реже дилатационная): изменения на ЭКГ и ЭхоКГ;  

г)       катаракта;  

5. атрофия спинного мозга, визуализирующаяся на МР-томо-
граммах;  

6. ДНК-диагностика. Диагноз подтверждается опреде­лением размера повторов ГАА.  

 

Дифференциальный диагноз.  

  Болезнь Фридрейха необ­ходимо дифференцировать,  в первую очередь, со второй по частоте про­грессирующей атаксией с началом в детском возрасте — атаксией-телеангиэктазией (болезнью Луи-Бар). Кли­нически она отличается наличием на коже телеангиэктазий (чрезмерное ло­кальное расширение мелких сосудов, преимущественно прекапилляров и капилляров), отсутствием скелетных аномалий, частыми и тяжело проте­кающими инфекциями дыхательных путей, отсутствием или крайне низким уровнем IgA, высоким уровнем а-фетопротеина. На МРТ выявляется ги­поплазия мозжечка, чаще его червя.  

От клинически весьма сходной формы наследственной атаксии, вызываемой дефицитом ви­тамина Е, и близким к ней синдромом Бассена—Корнцвейга. Для дифференциальной диагностики необходи­мо определять содержание в крови витамина Е, исследовать липидный профиль крови, мазок крови на наличие акантоцитоза.  

Следует также исключать обменные заболевания, насле­дуемые по аутосомно-рецессивному типу и характеризующие­ся нередко развитием спиноцеребеллярной атаксии — Gm 1- и Gm 2-ганглиозидоз и галактосиалидоз (исследование активнос­ти І-галактозидазы и гексозаминидазы А), болезнь Краббе (исследование фермента галактозилцерамидазы), поздний вариант болезни Ниманна—Пика (определение содержания сфингомиелинов цереброспинальной жидкости, исследование стернального пунктата на наличие «пенистых» клеток).  

Диф­ференциальный диагноз болезни Фридрейха и рассеянного склероза обычно не вызывает затруднений, поскольку для последнего нехарактерны такие симптомы, как сухожильная арефлексия, мышечная гипотония, амиотрофии, экстранев­ральные проявления, а также в связи с отсутствием при бо­лезни Фридрейха ремиссий и очаговых изменений плотности вещества мозга при КТ и МР-томографии.  

Дифференциальный диагноз проводят также с сифилитическим поражением ц.н.с., опухолями мозжечка, фуникулярным миелозом.  

  

Лечение.  

 В связи с недостаточностью энергопродукции при болезни Фридрейха важное значение в лечении данного заболевания в настоящее время придается препаратам, поддерживающим функцию митохондрий и широко применяющимся в терапии других митохондриальных болезней.  

Общий принцип лечения данными препаратами состоит в сочетанном назначении лекарств, синергично влияющих на разные уровни энергетического метаболизма. Рекомендуется одновремен­ное назначение как минимум трех лекарственных средств из первых трех групп. (Препараты, повышающие активность дыхательной цепи митохондрий, кофакторы энзимных реакций энергетического обмена, антиоксиданты). Полученные предварительные результаты свидетельствуют о том, что вышеуказанный комплекс митохондриальных препара­тов может способствовать определенной стабилизации энергетиче­ских процессов в клетке и тем самым в какой-то степени замедлять развитие нейродегенерации при атаксии Фридрейха.  

Комплексное лечение пациентов должно включать применение довольно широкого спектра симптоматических средств. Обычно назначают препараты, улучшающие метабо­лизм миокарда: рибоксин, кокарбоксилазу, предуктал и др.  

Па­циенты чувствуют себя лучше при ог­раничении углеводов в пище до 10г/кг, поскольку высокое их потребление яв­ляется своеобразной «провокацией», усиливающей дефект энерге­тического обмена.  

  

Дети с БФ могут оставаться актив­ными максимально долго, занимаясь лечебной физкультурой и комплекса­ми корректирующих упражнений, ко­торые следует фокусировать на тре­нировку баланса и силы мышц. При такой программе упражнений не раз­вивается кардиомиопатия.  

Ортопедическое хирургическое ле­чение скелетных деформаций, особен­но прогрессирующего сколиоза, кото­рый является главной причиной бо­лей, может быть необходимым, если ношение ортопедического корсета не предотвращает развитие сколиоза. Проводится общеукрепляющее лечение (витамины), а также препараты, влияющие на тканевый обмен (пирацетам, аминалон, ацефен, церебролизин), лечение которыми следует периодически повторять.  

  

Прогноз.  

Болезнь Фридрейха характеризуется неуклонно прогрес­сирующим течением, длительность болезни может варьировать в широких пределах, но чаще всего не превышает 20 лет.  

Непосредственными причинами смерти могут быть сердечная и легочная недостаточность, инфекционные осложнения.  

Профилактика БФ основана на медико-генетической консультации.  

  

Бо­лезнь Фридрейха до наших дней остается, пожалуй, наиболее четко очерченным синдромом в обширном и гетерогенном ряду атаксий; это, бесспорно, свидетельствует об исключительном таланте исследователя, именем которого названо данное заболевание.  

Николаус Фридрейх умер от разорвавшейся аневризмы аорты в 1882 году в возрасте 57 лет.  

В своем трактате, посвященном его преподавателю и наставнику Рудольфу Вирхову, он писал: «Для меня, как для клинициста принципы клеточной патологии стали полярной звездой в лабиринте патологического процесса».  

  

Список использованной литературы  

1.    С.Н. Иллариошкин. Наследственные атаксии и параплегии. - «Медицина», 2006.  

2.    К.Г. Арзуманова, диссертация «Спинно-церебелярные дегенерации», 1990.  

3.    Ю.Е. Вельтищев, П.А.Темин. Наследственные болезни нервной системы. «Медицина», 1998. 

4.    М.Б. Кроль. Е.А. Федорова. Основные невропатологические синдромы. «Медицина», 1966.  

5.    А.С. Петрухин. Неврология детского возраста. – «Медицина», 2004.  

6.    П.А. Темин, Л.З.Казанцева. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Руководство для врачей. «Медицина», 2001.  

7.    "Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова" №4 1996.  

8.    Ф. Блум, А. Лейзерсон, Л. Хофстедтер. Мозг, разум и поведение, «Мир», 1998.  

9.    Д.Р.Штульман, О.С. Левин «Неврология. Справочник практического врача». Издательство «МЕДпресс-информ», 2005г.  

10.Журнал Science, 8.03.1996, “Friedreich’s Ataxia: Autosomal Recessive Disease Caused by an Intronic GAA Triplet Repeat Expansion.